Ove bakterije pomažu tumorima da se šire! Šta bi se desilo ako bismo ih uništili?

Nove studije pokazuju da bakterije pomažu ćelijama raka da izbegnu imunološki odgovor tela. Stručnjaci kažu da bi se ova veza mogla pokazati veoma važnom.

Ljudsko telo sadrži oko 100 triliona mikrobnih ćelija, skoro isto koliko, ako ne i više, ima ćelija u telu. Bakterije čine većinu ovog mikrobioma, žive u našim crevima, na našoj koži, u respiratornim i urogenitalnim putevima i u mlečnim žlezdama. Brojne nedavne studije otkrile su da su bakterije takođe prisutne u velikom broju tumora, gde žive ne samo između ćelija već čak i unutar njih. Smatralo se da bakterije koriste prednosti povoljnog okruženja za rast; naučnici nisu imali pojma da li ovi mikrobi mogu da promene prognozu raka.

Studija koju je nedavno objavio Nature pokazuje da bakterije u oralnim i kolorektalnim tumorima mogu direktno da utiču na rak suzbijanjem ljudskog imunološkog odgovora i pomažući ćelijama raka da se šire brže. Prateća studija objavljena u časopisu Cell Reports otkriva da neki lekovi protiv raka, kao što je 5-fluorouracil, mogu da budu efikasni jer takođe ubijaju bakterije koje pomažu u razvoju tumora.

"Naši podaci sugerišu da bakterije nisu nevini posmatrači, već oblikuju ekosistem u područjima tumora", kaže Suzan Bulman, mikrobiološkinja iz Centra za rak Fred Hačinson u Sijetlu, koja je vodila obe studije.

Dženifer Vargo, onkološkinja na Univerzitetu Teksas u MD Anderson Centru za rak, kaže da je bilo mnogo skepticizma u prethodnim studijama koje su pokazale da bi u tumorima moglo biti bakterija i drugih mikroba. Ona je 2017. godine otkrila da ako pacijenti sa melanomom imaju raznovrsniju populaciju ili obilje "dobrih" bakterija u crevima, oni bolje reaguju na imunoterapiju.

"Čak nalazimo mikrobe u tumorima mozga. Tada pomislimo, Bože, kako su stigli tamo?"

Nova studija oralnih i kolorektalnih tumora "nedvosmisleno pokazuje da, ne samo da postoje mikrobi unutar tumora, već oni zapravo mogu da budu unutar samih ćelija raka, pa čak i unutar imunih ćelija", kaže Vargova, koja vodi Platformu za inovativni mikrobiom i translacionu Istraživanje u MD Andersonu.

Ova studija pokazuje da bakterije i tumori koegzistiraju i sarađuju u progresiji raka pri čemu je lokacija bakterija važan faktor, kaže Toni Čoeiri, onkolog sa Dana-Farber Instituta za rak u Bostonu koji je vodio ispitivanja mnogih genitourinarnih organa. On dodaje da bi Bulmanine studije trebalo da pomognu da se naučnici shvate da prisustvo bakterija u tumorima možda uopšte nije slučajno.

Ove dve studije zajedno sugerišu da bi razumevanje odnosa između tumora i njihovih rezidentnih mikroba moglo da bude od vitalnog značaja za borbu i eliminisanje određenih karcinoma.

Bakterije mogu podstaći ili blokirati rast raka

Da bakterije mogu na neki način uticati na tok karcinoma sumnjalo se još od kasnog XIX veka kada su nemački lekari Vilhelm Buš i Fridrih Felajzen nezavisno jedan od drugog, otkrili da se tumori pacijenata ponekad smanjuju nakon napada erizipela, stanja kože izazvanog streptokokom. Nakon desetina takvih zapažanja, Vilijam Koli je razvio svoj koktel bakterija nazvanih "Kolijevi toksini", za lečenje pacijenata sa osteosarkomom, ali sa ograničenim uspehom. Ovaj koktel se od tada ne koristi jer je nosio rizik od fatalne infekcije.

Za razliku od vrste Streptococcus koja izaziva erizipel, koja je pomogla u borbi protiv tumora, bakterija Helicobacter pylori je klasifikovana kao kancerogena jer neki naučnici misle da izaziva tumore želuca, iako se o tome žestoko raspravlja.

Oralna bakterija zvana Fusobacterium nucleatum se često nalazi u mnogim tumorima gastrointestinalnog trakta gde je njeno prisustvo povezano sa lošom prognozom i neuspehom lečenja. Studije su takođe sugerisale da disbioza - neravnoteža mikrobioma creva - može da izazove rak gastrointestinalnog trakta. Nasuprot tome, prisustvo određenih bakterija u crevima pacijenta povećava uspeh imunoterapije.

Izvor: Shutterstock

Prateći ove tragove, Bulmanova je u studiji iz 2017. godine objavljenoj u časopisu Science otkrila da Fusobacterium nucleatum i druge bakterije nisu prisutne samo u primarnim kolorektalnim tumorima već i u metastatskim ćelijama raka koje se šire daleko od prvobitnog tumora.

Kada je Bulmanova tumore pacijenata koji sadrži Fusobacterium usadila miševima i dala im antibiotike, to ne samo da je ubilo bakterije već je i smanjilo veličinu tumora, naglašavajući da je Fusobacterium na neki način povezan sa rastom i lečenjem raka.

Lekovi koji ubijaju mikrobe i tumore

Ako su bakterije doprinele započinjanju ili progresiji raka, pomislila je Bulmanova, ciljanje na mikrobe bi moglo da pomogne u lečenju i eventualno prevenciji raka. Ali niko nije znao kako bi bakterije mogle da oblikuju mikrookruženje tumorske ćelije.

Da bi to shvatila, Bulmanova je udružila znjanja sa Kristoferom Džonstonom, takođe molekularnim mikrobiologom iz Freda Huča. Njih dvoje su se fokusirali na dve vrste tumora, oralnog i kolorektalnog, jer su bakterije već bile uključene u njihov razvoj.

Njihov tim sakupio je uzorke tumora od 11 pacijenata i podelio svaki uzorak na četiri dela. Oni su koristili standardnu metodu zvanu 16S ribozomalna DNK analiza, da identifikuju i opišu sve bakterije u uzorcima tumora; Fusobacterium je bila najrasprostranjenija.

Ali kada su naučnici ispitali rezove tumorskog tkiva pod većom rezolucijom, otkrili su da bakterije nisu ravnomerno raspoređene kroz tumore. U stvari, većina pacijenata je imala veoma neujednačenu distribuciju bakterija u tumorskom tkivu.

Otkrili su da su područja tumora koja su sadržavala bakterije generalno bila imunosupresivnija od područja bez bakterija. Delovi tumora sa više bakterija imali su manje krvnih sudova; niže nivoe T ćelija, koje uništavaju rak; i više nivoe mijeloidnih ćelija, koje pomažu rast tumora potiskivanjem imuniteta. Ćelije raka u regionima bogatim bakterijama takođe su imale veći kapacitet da se razmnožavaju i migriraju.

Da bi potvrdili svoja zapažanja da bakterijske infekcije direktno olakšavaju napredovanje raka i pomažu tumoru da izbegne imuni odgovor, naučnici su inficirali ćelije kolorektalnog karcinoma iz tumora pacijenta i uzgajali ih u laboratoriji kako bi formirali kuglu ćelija nazvanu sferoid raka - koja imitira tumor.

"U prisustvu Fusobacterium, ćelije raka su povećale svoju migraciju, tako da se mogu udaljiti od centralnog tumora", kaže Bulmanova.

Bakterijska infekcija je takođe zarobila neutrofile, bela krvna zrnca koja štite telo od infekcija. U prisustvu bakterija, tumorske ćelije su takođe migrirale kao pojedinačne ćelije, donoseći bakterije sa sobom.

"Mikrobi u ćelijama raka su prijatelji sa povlasticama", kaže Džonston. "Postoje interakcije koje se dešavaju između mikroba koji pomažu ćelijama raka da prežive i napreduju ka stanjima koja su loša za pacijenta." Bakterije ne samo da pomažu ćelijama raka da izbegnu imuni odgovor, već i razgrađuju ili neutrališu hemoterapeutske lekove koji bi trebalo da ubijaju ćelije raka, objašnjava Džonston.

Bulmanine studije uključuju samo dva tipa tumora i mali broj pacijenata, ali Vargo se nada da će veći napori jednog dana premestiti nalaze iz laboratorije u kliniku.

Dosadašnja Bulmanova studija pokazuje da 15 odsto od 1.846 pregledanih bioaktivnih jedinjenja koja mogu da ubiju F. nucleatum i druge mikrobe takođe imaju potencijal kao lekovi za hemoterapiju raka. To sugeriše da se postojeći lekovi mogu ponovo proceniti u pogledu njihove efikasnosti i kao lekovi protiv karcinoma i kao antimikrobni lekovi – posebno usmereni na bakterije koje žive u tumorima.

Možemo uništiti ili modulirati ove mikrobe povezane sa tumorom, kaže Bulmanova, tako da je otkriće da bakterije unutar tumora blokiraju imuni sistem da uništi ćelije raka i pomažu širenju raka "zapravo je dobra vest".